慢性脑缺血概况及展望（下）-熊猫聊神经
4、CCH 诊断标准
由于CCH 起病隐匿，且无特征性临床表现，故关于CCH 诊断金标准尚未能达成共识，长期以来使用较频繁的就是2000 年日本脑卒中学会提出的诊断标准：（1）头晕、头痛、头重等自觉症状；（2）有支持脑动脉硬化的证据，如伴有高血压、眼底动脉硬化改变或可闻及脑灌注动脉的血管杂音；（3）没有脑部的局灶神经体征；（4）头部CT 及MRI 提示，无血管病引起的器质性脑改变。（5）排除其他疾病导致的上述自觉症状；（6）原则上年龄>60 岁（可放宽到≥45 岁）；（7）脑循环确认脑血流降低；（8）DSA 或TCD 提示脑灌流动脉有闭塞或狭窄改变。以上1-5 点是必备条件。
后来章军建和周书[26]对日本提出的诊断进行了相应的修改和完善，提出诊断标准为：（1）有引起脑动脉硬化等结构性血管病变及慢性血液动力学障碍的血管性危险因素：如高血压、糖尿病、血脂异常等；年龄一般在60 岁以上（可放宽到45 岁以上）；有慢性心衰或持续性低血压等病史；或冠心病、眼底和周围动脉硬化表现，或可闻及脑灌注动脉的血管杂音（动脉硬化或血管狭窄旁证）等。（2）有慢性脑功能障碍症状：如长期头晕、头昏、头胀痛、情绪不稳、睡眠障碍等自觉症状；反应迟钝、注意力不集中、记忆力减退、工作能力减退等轻度认知功能障碍，在3 个月以上。（3）无局灶性神经障碍症候。（4）实验室检查：a.诊断条件：影像学灌注成像：包括MRI 灌注成像、SPECT、CTP、PET、Xe-CT，证实处于脑低灌注阶段的第1 或2 阶段（失代偿期），其中PET 和MRI 多参数成像可能同时提供灌注与脑功能的相关性，为临床确诊提供依据；b.支持条件：DSA 或多普勒彩超提示脑灌流动脉有闭塞或狭窄改变；c.排除条件：脑CT 或MRI 结构影像显示无血管病引起的明显的脑器质性改变，可有无相应体征的腔隙性梗死灶和(或)轻度缺血性脑白质病变。（5）排除导致上述临床症候的其他疾病。临床诊断慢性脑缺血：具备上述5 项；可能的慢性脑缺血：未行第4 项中确诊条件的灌注成像检查，但具有除此以外的所有项目；慢性脑缺血临床前阶段：没有慢性脑功能障碍症（第2 项），第4 项中灌注成像证实处于第0 或第1 阶段，其他条件均符合。除上述两个诊断标准外，在整个慢性脑缺血疾病的诊断过程中，有学者不断提出不同的诊断标准，但是一直都存在一定争议，包括《中国脑血管疾病2015》中，虽新增了CCH 的疾病类型并提出相关定义，但并未明确提出诊断标准。但所有的诊断标准几乎都包括：1、临床症状；2、引起脑动脉硬化的基础疾苟芸慧爆肥病；3、影像学相关检查有血管狭窄、硬化或血生化异常且无器质性疾病；4、排除其他疾病引起的类似症状。
5、CCH 危害
1998 年khil’ko[27]对脑供血不足患者进行13 年的随访，证实其可发展为三个阶段，早期出现颈内动脉或椎基底动脉供血不足的早期症状；中期为TIA 或脑梗死；晚期为脑梗死后遗症和复发梗死期。根据CCH 的概念，其既不属于TIA 范畴，也不属于其他脑血管器质性疾病范畴，根据此分期可见，CCH 为TIA 和急性脑梗死的前驱期。表明其最终可发展为TIA甚至急性脑梗死。此外慢性脑缺血可引起能量代谢障碍、葡萄糖利用减少、蛋白质合成异古曼丽常、神经递质改变、胆碱受体缺失、脑白质损害和神经元缺失等，从而构成了慢性脑缺血导致认知功能损害的病理生理学基础。因此CCH 发展至疾病后期可出现急性卒中、认知功能障碍、情绪精神异常等急慢性表现，引起脑组织不可逆性损伤，最终增加疾病的致残率、致死率，影响患者生活及预后。
6、CCH 预防及治疗
张海宁[28]等通过电镜对脂褐素和暗神经元改变的研究认为，慢性脑缺血初期脑损伤是可逆的，电镜下1 个月或更早可能是可逆损伤的转折点。故慢性脑缺血属于可逆性疾病，在其进入不可逆状态之前，应该积极采取相应措施，减少不良事件及严重事件的发生，因此对此病的早诊断、早治疗张心妍，积极开展早期预防及治疗策略便显得至关重要。
（1）保持良好的生活方式李宝蓝，包括健康饮食习惯，适当体育锻炼，保持身心愉悦，情绪稳定，戒烟限酒等；
（2）控制CCH 相关危险因素：如积极控制CCH 相关的高血压、高血糖、高血脂、动脉硬化等；
（3）药物治疗：CCH 的病理改变主要表现为血管硬化、皮质萎缩、皮质和海马神经元变性、白质疏松、髓鞘脱失、胶质细胞增生活化、突触改变等，可针对这些病理变化、发病机制、临床表现等进行相应治疗。目前相对研究较多的是抗血小板聚集药、血管扩张剂、钙通道阻滞剂等。
西洛他唑[29]具有抗血小板聚集和扩张周围血管的作用卢卓婕，研究显示，缺血9 周时，与假手术组相比，缺血组和西洛他唑组的大鼠学习记忆成绩均明显下降，但西洛他唑组学习记忆成绩较缺血组明显提高裁员经济补偿mc冰鑫，学习记忆能力出现明显好转。提示西洛他唑能够改善大鼠学习记忆能力精灵幻境。Codinho[30]等亦证实了西洛他唑可以预防CCH 导致的记忆损害。临床常用的抗血小板聚集药物阿司匹林也可以通过抑制少突胶质细胞的损伤，增加神经元的成髓鞘化而对慢性脑缺血导致的脑白质损伤有保护作用[31]。凌加平[32]等发现丁苯酞治疗CCH 症状缓解明显优于对照组，颈内动脉系统及椎基底动脉系统血流速度增加，且无明显不良反应，说明丁苯酞在治疗CCH 方面能有效改善脑缺血缺氧状态及注意力、学习、记忆等认知功能。he[33]等研究发现口服吡拉西坦能够显著改善记忆损害，增加海马中氨基酸含量，减轻神经损害。张薇、张临洪[34]研究发现尼麦角林治疗血管性认知功能障碍患者ADL、MMSE、WMS 评分明显优于对照组我的超人女友，故尼麦角林可能对CCH 导致的血管性认知功能障碍有明显的疗效，且尼麦角林能阻断肾上腺素受体，发挥舒张血管作用，可改善脑组织慢性缺血缺氧状态。Cai[35]等研究发现，米诺环素可以使2VO 模型大鼠诱导性一氧化氮合酶（iNOS）表达下调，内皮型一氧化氮合酶（eNOS）表达上调，从而抑制氧化应激，阻止神经元凋亡，改善认知功能。且米诺环素可抑制小胶质细胞，恢复小胶质细胞数量增多导致的白质损害。huang[36]等发现，RHO 激酶抑制剂hydroxyfasudil 通过抑制丙二醛的生成，增强超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶的活性，可以明显减轻2VO 模型大鼠皮质和海马的病理学改变如神经细胞丢失、核浓缩，起神经保护作用。促红细胞生成素可能通过抑制星形胶质细胞的反应性增生发挥神经保护作用，从而改善慢性脑缺血大鼠的认知功能[37]。免疫抑制剂CsA[38]和FK506[39]可以抑制小胶质细胞激活，减轻炎症级联反应，从而减轻脑白质损害，起到神经保护作用。周继先Wang[40]等发现血管内皮生长因子（VEGF）通过减轻CCH 脑组织过度自噬来调节海马突触功能异常，从而明显减轻CCH 导致的认知及突触可塑性损害。
此外研究最多的中药制剂养血清脑颗粒是由当归、川芎、熟地黄、珍珠母、决明子等多味中药组成的制剂安居乐业造句 ，能够降低血液粘稠度，有效改善脑血管功能进而治疗慢性脑缺血[41]。王亚洁[42]研究显示养血清脑颗粒还能够缓解CCH 后抑郁、焦虑情绪，预防抑郁，改善患者睡眠质量。
总结来看，研究用于CCH 的药物有很多，作用于不同机制，但有些药物目前只在动物试验中得到验证，如果要进入临床更好的预防及治疗CCH，还需要更多的试验研究确定。
（4）干细胞移植：中枢神经系统再生能力极差，限制了不同神经退行性疾病的有效治疗，干细胞是可以进行多向分化和自我更新的一类细胞，为神经系统慢性疾病治疗带来了新思路。近年来，不断有相关文献证明，干细胞移植可以治疗慢性脑缺血所致的脑损伤。研究报道，骨髓间充质干细胞移植能够通过上调（GABA）ergic 系统改善慢性脑缺血小鼠认知功能，因此骨髓间充质干细胞移植有望成为慢性脑缺血细胞治疗的重要工具[43]，此可作为CCH治疗靶点的一个新思路，但对人类疾病的具体影响还需要进一步的实验及临床证明。
（5）外科治疗：目前仍以内科治疗为主，但内外科治疗各自的利弊目前尚未完全清楚，对合并动脉狭窄的患者且符合手术适应症可考虑行外科治疗，包括支架手术、动脉内膜切除术（CEA）、血管吻合术等。
7、问题及展望
慢性脑缺血随着人口老龄化小灰灰上学记，其发病率逐渐上升，但由于疾病本身起病隐匿，发病机制复杂，临床表现缺乏特异性，常用CT/MRI 等颅脑影响学检查不能发现器质性病变，且临床诊断以主观诊断为主，易忽视此病，因此必须做好此病相关的健康教育宣传，提高人们对此病的认识。CCH 作为《中国脑血管疾病分类2015》新增疾病类型，许多临床工作者还尚未意识到该疾病诊断、治疗的重要性，且CCH 诊断标准尚不明确，为临床诊断CCH 带来一定难度，而CCH 作为急性脑血管事件、血管性痴呆、阿尔茨海默病、Binswanger 病等疾病的共同病理过程，必须引起足够的重视，其具有较长的临床干预前期，故予以早期诊断、早期治疗有助于预防或延缓其他疾病的发生。对于CCH，我们需要做的还有很多，进一步明确CCH 发病机制，完善辅助检查，提高CCH 预防及治疗效果等都是需要我们在接下来的工作中不断完成的，为我国人口健康提供更扎实的保障。
作者简介：
余能伟
电子科技大学及西南医科大学硕士导师
四川省人民医院神内主任医师
四川省卫计委神经病学学术技术带头人