硝酸酯类药物：英雄代出，历久弥新-壹周冠脉
从1879年《Lancet》上报道炸药的原料——硝酸甘油可以用于心绞痛的治疗，至今已有接近一个半世纪。尽管很多人都听说过诺贝尔（Alfred Nobel, 1833-1896）被硝酸甘油炸伤的故事，但不用担心医用的硝酸甘油会爆炸，因为已经是稀释过的了。
1879年的Lancet
目前硝酸酯类药物是一个枝繁叶茂的大家庭，包括硝酸甘油（glyceryl trinitrate，GTN）、二硝酸异山梨酯（也常直接称为硝酸异山梨酯, isosorbide dinitrate，ISDN）、单硝酸异山梨酯（isosorbide mononitrate，ISMN），还有基本不应用于临床的四硝酸戊四醇酯（pentaerythrityl tetranitrate，PETN）。另外，目前应用较多的尼可地尔（nicorandil）具有类似硝酸酯类药物的效用，但尼可地尔除此之外还有开放KATP通道的作用。作用机制
硝酸酯类药物的作用机制与1998年诺贝尔生理学与医学奖获奖成果息息相关。不得不说历史的轮回实在有趣，在诺贝尔去世一整个世纪后，陪伴他一生的硝酸甘油又以这样的方式再次展示在世人面前。
硝酸酯类药物首先需要在血管平滑肌中借助谷胱甘肽转移酶与巯基（-SH）结合，将硝基中的NO释放出来，激活鸟苷酸环化酶，促进GTP向cGMP转化，抑制钙内流、促进钙外流，使肌球蛋白与钙离子不能结合，起到血管舒张的作用。
Münzel,European Heart Journal, 2013
硝酸酯类药物都需要在血管平滑肌内进行转化，因此都只是前体药物。但是硝普钠可以直接释放NO混沌雷帝传，因此起效较硝酸酯类药物更迅速。
同时，我们在上图中也可以看到隧道之鼠，磷酸二酯酶（PDE）可以将cGMP降解为GMP，抑制硝酸酯类药物的效用。抑制PDE一度也作为扩血管、缓解心肌缺血的靶点之一，这类药物的代表就是PDE-5抑制剂西地那非（Sildenafil, 又称Viagra，也就是伟哥）。后来的事情大家都比较清楚了，研究发现这种药物对于冠心病没有什么效果，却可以治疗男性勃起功能障碍。PDE-5抑制剂不能与硝酸酯类药物合用，因为双管齐下会极大地增加cGMP的浓度，造成顽固的低血压。
图片来自SteadyHealth.com
但也不是所有的PDE抑制剂都不能与硝酸酯类药物联用，因为PDE分为众多种类，有的主要降解cGMP，有的主要降解cAMP，也有两者兼顾。比如米力农（Milrinone）抑制PDE-3的活性，对cAMP的选择高于cGMP十数倍叶世荣冥婚，因此也可以与硝酸酯类药物联用，但需要关注患者的血压情况。药理作用
Thadani,American Journal of Cardiovascular Drugs, 2014
①降低心肌氧耗：扩张静脉血管，减少回心血量，使心脏前负荷和室壁张力下降（最主要的作用）；扩张外周阻力小动脉嫁给袁朗，使动脉血压和心脏后负荷下降。
②扩张冠脉：使冠动脉血流重新分布，增加缺血区域尤其是心内膜下的血液供应。
③降低肺血管床压力和肺细血管锲压：增加左心衰竭患者的每搏输出量和心输出量，改善心功能。
④抗血小板作用：目前的研究表明硝酸酯类药物可以阻止血栓形成，具体原因尚不明了。
另外，尼可地尔除具有硝酸酯类药物的作用外，还具有ATP敏感的钾离子通道（KATP通道）开放作用，使血管平滑肌细胞和心肌线粒体KATP通道开放，通过细胞膜超极化，抑制电位依赖的钙离子内流，舒张小冠状动脉和阻力血管，增加冠状动脉血流；扩张全身阻力和容量血管，降低心脏前后负荷和心肌耗氧量吴若石。尼可地尔还能解除冠状动脉痉挛。几种硝酸酯的区别
几种硝酸酯类药物的化学结构分别是这样的：
再结合几种药物的用法与药代动力学特性（建议横屏观看）：
特点总结
硝酸甘油不能口服，因为首关效应会将硝酸甘油完全消耗完。舌下含服与舌下喷雾起效非常迅速（1-3min），持续时间较短（10-30min），但也有研究报道喷雾较含服更为迅速。硝酸甘油短时间内可以重复使用（间隔5min），但最多不能超过3片。硝酸甘油透皮贴属于长效硝酸酯。
二硝酸异山梨酯（常称为硝酸异山梨酯）同样具有首关效应，因此口服有大约70%-80%的损失。可以舌下含服，起效同样较快（3-4min），但持续时间较硝酸甘油更长（1h）。硝酸异山梨酯口服起效较单硝酸异山梨酯快，持续时间也较短（3-6h）。总体看来，硝酸异山梨酯各个特点都处于硝酸甘油与单硝酸异山梨酯之间。
单硝酸异山梨酯口服没有首关效应，因此是最适合口服的硝酸酯类药物。单硝酸异山梨酯起效较慢（30-60min），但持续时间也更长（6-8h），如果使用缓释片Qd服用的话既可以保证维持足够长的维持时间（12-14h），同时也保证了足够的空窗期。
同时重生财富，这三种药物都具有静脉剂型。硝酸甘油静脉制剂起效较快（即刻起效），半衰期短（3-5min），适合急症患者并可以实时调整剂量。二硝酸异山梨酯静脉制剂同样即刻起效，但持续时间更长（30-40min），同样可以用于急症患者。单硝酸异山梨酯静脉制剂起效非常慢（60-90min），持续时间很长（240-300min），与静脉用药的目的相悖，既无法迅速缓解心肌缺血，又不能在血压较低时及时调整剂量潘雨婷 ，因此较口服来说应用价值不大。
尼可地尔没有首关效应葛健颖 ，起效时间和持续时间与单硝酸异山梨酯缓释片类似，但可以Bid甚至Tid口服，可能由于其双重机制，不单独依靠NO途径，因而不是很在意巯基（-SH）耗竭的问题。
硝酸酯耐药：一个棘手的问题
最早的硝酸酯耐药是在生产硝酸甘油的工人中观察到的，很多首次接触硝酸甘油的工人会出现头晕头痛，但在持续接触一段时间后不适感会消失。停止接触一段时间后，再次接触又会出现头晕头痛。对于心绞痛的患者来说也是同理，如果长时间不间断使用硝酸酯类药物，对血管的扩张作用就会大打折扣。可能的解释
①硝酸酯转化为NO过程中巯基（-SH）的消耗
②长时间高NO浓度导致NO耐受
③大量NO导致活性氧（ROS）产生，损害内皮功能
④反射性激活了RAAS系统与交感神经系统
根据这些可能的机制，产生了各种应对硝酸酯耐药的策略。应对策略
①针对巯基（-SH）的耗竭与NO耐受，有人提出可以采取“偏心给药”的策略，即在白天维持较高的硝酸酯浓度，而在夜间尽量降低硝酸酯浓度。这也就是为什么在上文的表格中，推荐最后一剂不能太晚的原因。另外，也可以采取补充巯基的方式，比如摄入N-乙酰半胱氨酸或L-甲硫氨酸。
图片来自Google
②针对ROS损害血管内皮功能，可以适当摄入抗氧化剂，比如维生素E或维生素C。
③针对RAAS与交感神经系统的反射性激活，可以合用ACEI、ARB、卡维地洛（阿替洛尔、美托洛尔、比索洛尔可能没有效果）。
④另外，也有报道称叶酸、肼屈嗪可以改善硝酸酯耐药力证逍遥。
但为了保证硝酸酯类药物的“空窗期”，有时会导致反跳性的心绞痛。可以建议患者晨起后不要剧烈活动，直到服用硝酸酯类药物30min-60min之后幽灵战棋。这种反跳性心绞痛所能造成的影响目前仍不明确。不良反应
头痛是硝酸酯类药物最常见的不良反应，在很多研究中的发生率超过一半。在临床上还经常会见到硝酸酯停药数日仍然存在头痛，可能与某些因子持续转录、翻译有关。阿司匹林可以部分缓解头痛。随着硝酸酯使用时间的延长，头痛也会缓解。头痛无法耐受时，可以考虑停止使用硝酸酯类药物，改为其他推荐的抗心绞痛药物，如β受体阻滞剂、伊伐布雷定、曲美他嗪等。
低血压是硝酸酯类药物最严重的不良反应。除此之外还有面色潮红、反射性心动过速、晕厥等扩张静脉后的副作用陈善明。高铁血红蛋白血症发生率不高（＜5%），可能由于硝酸酯将血红蛋白氧化所致，若发绀、呼吸困难严重时可以静脉使用亚甲基蓝、维生素C等还原剂。
另外，尼可地尔还可能造成口腔、消化道、肛周溃疡，如果出现需要及时停药。禁忌症
肥厚梗阻性心肌病、右心室心梗、收缩压低于90mmHg、严重贫血、青光眼、高颅压、使用PDE-5抑制剂吉娜·维尔德 。亚洲人对硝酸甘油反应差？
硝酸甘油形成NO需要线粒体中乙醛脱氢酶2（ALDH-2）的参与。亚洲人饮酒脸红的比例较高，就是因为乙醛脱氢酶基因的突变导致乙醛不能及时代谢。目前的研究表明饮酒脸红与硝酸甘油缓解心绞痛不理想相关。
但除硝酸甘油外，其它硝酸酯类药物生成NO不需要ALDH-2参与，因此不受影响。长效硝酸酯能改善预后吗？
长效硝酸酯类药物对于患者心绞痛的缓解效果毫无争议，但在改善稳定型心绞痛患者的预后的研究中，目前尚未显示出对患者预后的改善，可能与长效硝酸酯导致的内皮功能损害有关。因此，目前的指南仅将长效硝酸酯作为稳定性心绞痛患者的二线治疗。近期指南推荐2013 ESC SCAD指南
舌下含服硝酸甘油推荐用于心绞痛的缓解。（I类推荐）
在参考心率、血压、耐受性的情况下，刘进荣 长效硝酸酯、尼可地尔、伊伐布雷定、雷诺嗪可以作为稳定型心绞痛的二线治疗。（IIa类推荐）（一线治疗是β受体阻滞剂和CCB）
2015 ESC NSTE-ACS指南
舌下含服硝酸甘油或静脉硝酸酯类药物可以用来缓解心绞痛，对于反复发作心绞痛、不能控制的高血压、心衰患者推荐使用静脉硝酸酯。（I类推荐）
对于怀疑冠脉痉挛的患者，推荐使用CCB和硝酸酯类药物，避免使用β受体阻滞剂。（IIa类推荐）
2016 ESC HF指南
肼屈嗪和硝酸异山梨酯在LVEF≤35%的黑人患者或者LVEF＜45%且左室扩大、NYHA III-IV级的患者中推荐使用，尽管患者已经使用了ACEI、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂，因为这样可以降低患者的心衰住院与死亡彼岸无爱。（IIa类推荐）
肼屈嗪和硝酸异山梨酯在不能使用ACEI/ARB的HFrEF患者中可以考虑使用。（IIb类推荐）
在收缩压＞90mmHg、无低血压症状的急性心衰患者中，可以考虑使用血管扩张剂。（IIa类推荐）
在高血压的急性心衰患者中，血管扩张剂应该作为初始治疗。（IIa类推荐）
2012 AHA SIHD指南
舌下含服硝酸甘油或硝酸甘油喷雾剂可以用于心绞痛的迅速缓解。（I类推荐）
在β受体阻滞剂不能使用时，CCB或长效硝酸酯可以用于稳定型心绞痛的治疗。（I类推荐）
在β受体阻滞剂不能完全缓解症状时，CCB或长效硝酸酯可以与β受体阻滞剂合用来缓解稳定型心绞痛。（I类推荐）
2014 AHA NSTE-ACS指南
NSTE-ACS患者如果持续缺血性疼痛青竹梦，可以接受硝酸甘油舌下含服（0.3-0.4mg），每五分钟一次，最多三次童牧野，接下来应该评估是否需要静脉硝酸酯类药物。（I类推荐）
静脉硝酸酯类药物在持续缺血、心衰、高血压的NSTE-ACS患者中推荐使用。（I类推荐）
如果患者在近期使用过磷酸二酯酶抑制剂（西地那非24h、伐地那非24h、他达拉非48h），应尽量避免使用硝酸酯类药物。（III类推荐）
2017 AHA HTN指南
对于合并ACS或急性肺水肿的高血压急症患者吴黎敏 ，可以静脉使用硝酸甘油，初始5ug/min，每3-5min增加5ug/min，最大20ug/min。
2015 中国 STEMI指南
静脉滴注硝酸酯类药物用于缓解缺血性胸痛、控制高血压或减轻肺水肿(Ⅰ，B)。如患者收缩压<90 mmHg或较基础血压降低>30%、严重心动过缓(<50次/min)或心动过速(>100次/min)、拟诊右心室梗死的STEMI患者不应使用硝酸酯类药物(Ⅲ，C)。静脉滴注硝酸甘油应从低剂量(5～10 μg/min)开始，酌情逐渐增加剂量(每5～10 min增加5～10 μg)，直至症状控制、收缩压降低10 mmHg(血压正常者)或30mmHg(高血压患者)的有效治疗剂量。在静脉滴注硝酸甘油过程中应密切监测血压(尤其大剂量应用时)，如出现心率明显加快或收缩压≤90 mmHg，应降低剂量或暂停使用。静脉滴注二硝基异山梨酯的剂量范围为2～7 mg/h，初始剂量为30 μg/min，如滴注30 min以上无不良反应则可逐渐加量。静脉用药后可过渡到口服药物维持。
使用硝酸酯类药物时可能出现头痛、反射性心动过速和低血压等不良反应。如硝酸酯类药物造成血压下降而限制β受体阻滞剂的应用时，则不应使用硝酸酯类药物。此外，硝酸酯类药物会引起青光眼患者眼压升高；24 h内曾应用磷酸二酯酶抑制剂(治疗勃起功能障碍)的患者易发生低血压，应避免使用。
参考文献：
【1】Murrell W. NITRO-GLYCERINE AS A REMEDY FOR ANGINA PECTORIS[J]. The Lancet, 1879, 113(2894): 225-227.
【2】Wikipedia:nicorandil萌神恋爱学院, phosphodiesterase inhibitor
【3】Tarkin J M, Kaski J C. Vasodilator Therapy: Nitrates and Nicorandil.[J]. Cardiovascular Drugs & Therapy, 2016雨恋芳歌, 30(4):367.
【4】Cocco G, Jerie P. Use of nitrates in coronary artery disease[J]. Expert Opinion on Pharmacotherapy, 2014.
【5】朱文玲. 具有独特双重作用机制的抗心绞痛新药:尼可地尔[J]. 临床药物治疗杂志, 2012, 10(6):1-4.
【6】Thadani U. Challenges with nitrate therapy and nitrate tolerance: prevalence, prevention, and clinical relevance.[J]. American Journal of Cardiovascular Drugs, 2014, 14(4):287.
【7】Münzel T, Daiber A, Gori T. More answers to the still unresolved question of nitrate tolerance[J]. European Heart Journal, 2013, 34(34):2666.
【8】Münzel T, Daiber A, Gori T. Nitrate Therapy New Aspects Concerning Molecular Action and Tolerance[J]. Circulation, 2011, 123(19):2132-44.
【9】Thadani U, Rodgers T. Side effects of using nitrates to treat angina[J]. Expert Opinion on Drug Safety, 2006诺查丹马斯, 5(5):667-674.
【10】ESC、AHA、中华医学会各个指南
供稿：Major Tom
审稿：北京大学第一医院心血管内科 郑博副教授
编辑：Major Tom