确认过眼神，就是IgG4相关性眼病-螺旋号
一例老年女性患者，经历了漫漫的求医路，以反复右眼突出5年，再发一月为表现，最终在我科诊断为IgG4相关性眼病，经联合应用糖皮质激素和吗替麦考酚，患者的临床症状和体征明显好转。
治疗前
治疗后
我是专业的分界线
介绍IgG4相关性眼病，必定要从IgG4相关性疾病（IgG4 related disease, IgG4 -RD）说起。这类疾病近年来是风湿科的热点，经常出现在学术交流会议或者期刊上。它的特点在于炎症和纤维化并存，表现在全身一个或多个器官慢性纤维化，同时又有炎症的表现熊小玥，即血清IgG4水平升高或受累组织中大量IgG4阳性浆细胞浸润。
全身多器官多系统均可受累 最早IgG4相关性疾病的发现来源于对自身免疫性胰腺炎的研究。部分活检胰腺标本显示，有大量IgG4阳性淋巴细胞浸润。除了胰腺以外，肝胆系统也可受累。可以累及垂体，出现垂体炎；累及唾液腺泪腺十全十美造句，腺体肿大，就是所谓的米库利次病；可以出现甲状腺炎，还有腹膜后纤维化等等。
我们是个大家族
IgG4相关性疾病临床谱广泛，可以说它就是一个大家族，家族里成员众多，根据主要受累器官的不同而有不同的命名，比如Mikulic综合征、硬化性脑膜炎、炎性假瘤等等。因此当累及泪腺及其他的眼附属器等组织出现眼部症状时就称为IgG4相关性眼病。
IgG4是什么？
免疫球蛋白IgG根据发现顺序和血清学水平分为四个亚型: IgG1、 IgG2、 IgG3、 IgG4，各亚型在生物学功能、体内分布以及与效应细胞表面受体间相互作用等方面各不相同。
IgG4因为发现最晚而且含量最低故有此命名。IgG4到底是一个组织破坏性抗体，是疾病的始动因素，还是疾病继发产生的秦力生 ？目前仍有争议，但多数学者倾向于后者。目前疾病的病因不明，推测有遗传、自身免疫和过敏因素参与其中。
临床表现
IgG4相关性眼病以中老年男子多发。最容易侵犯的是泪腺，其他包括眼外肌和眶下神经也常常累及，还有可能眼组织广泛受累。目前缺乏大规模的流行病学调查，对本病眼部病变认识不足，被误诊误治的情况并不少见。由于常出现眼睑肿胀、突眼、复视、斜视等，易误诊为甲状腺相关性眼病。
该病多呈亚急性起病，发病时多无全身症状，只有不到10%的患者有消瘦、发热和其他炎症反应。主要以双侧无痛性泪腺肿大为特征[1]。还可表现为眼睑肿胀(单侧或双侧)，眼球突出，上睑下垂，弱视、偏盲(压迫视神经病变造成的视觉障碍)，眼球运动障碍（眼外肌受累）等，极少数患者可因角膜溃疡而出现眼痛或溢泪。病变可累及三叉神经及其分支，如眶上神经、眶下神经和下颌神经均可受累或单独发生，以眶下神经受累最常见。
大多数患者有过敏性疾病史，如湿疹、支气管哮喘、过敏性鼻炎等。
影像学检查可有泪腺弥漫性肿大(常为双侧)、眶肌炎、眶周脂肪组织浸润、眼睑受累、鼻泪管受累、眶周骨骼受累以及有明确的眼附属器病变妖娆殿下。
[2]
病理特征
2011年波士顿召开的IgG4相关疾病研讨会上提出IgG4-RD的三大病理特征：
1.致密的淋巴浆细胞浸润和丰富的IgG4+浆细胞。 2.席纹状纤维化。 3.闭塞性静脉炎[3]。
b，肺组织密集的淋巴浆细胞浸润（白箭头示）和席纹状纤维化（黑箭头示）郑大志，HE 染色，400 倍。
c，IgG4 相关腹膜后纤维化组织 IgG4+浆细胞（褐色核）密集，箭头示生发中心，免疫组化 IgG4 染色，400 倍亡命逃兵。[4]
诊断标准
日本对于IgG4相关疾病的研究比较深入，在2014年专门针对IgG4相关性眼病提出了新的诊断标准[5]：
①影像学检查显示泪腺的肿大、三叉神经或眼外肌的增粗,或眼部其他组织的肥厚。
②组织病理学检查有大量淋巴细胞和浆细胞浸润王世吹 , 有时有组织纤维化。可经常观察到生发中心。组织中发现IgG4阳性浆细胞并满足以下条件：IgG4+浆细胞/ I gG+浆细胞≥40%或IgG4+浆细胞>10/高倍视野。
③血清IgG4水平增高(≥1 .35g/L)。
诊断: 满足①+②+③为确诊;
满足①+②为很可能诊断;
满足①+③为可疑诊断萦孽。陈雁升
血清 lgG4 浓度对 IgG4-RD 的诊断价值如何呢？
由于它的测定方法简单方便，因此当怀疑是 IgG4-RD 时，血清 IgG4 水平的分析往往是作为第一个检测手段。当血清 IgG4 浓度高于正常上限（0.86-1.35 g/L）6-8 倍更强烈支持诊断锋刀剑雨。而有研究表明，血清IgG4升高与受累器官数量呈正相关，疾病越严重，其血清IgG4水平越高。
燃鹅！血清 lgG4在疾病诊断中有它的局限性高高啦 。
一个是特异性不高：很多情况下可有轻度的 IgG4 水平升高，如支气管扩张症、胆道疾病、胰腺癌、韦格纳肉芽肿和嗜酸性韦格纳肉芽肿性血管炎。
另一个是敏感性问题，文献报道3%~30%的IgG4-RD患者血清IgG4浓度正常。另外虽然疾病复发在持续血清 IgG4 水平升高的患者（30％）比治疗后血清 IgG4 水平降低至正常的患者（10％）常见，但 30％ 复发的患者在复发时血清 IgG4 水平是正常的。IgG4 水平和复发风险之间缺乏相关性。
所以看来，血清 IgG4 水平升高不一定是 IgG4-RD（血清 IgG4 浓度越高，可能对疾病的预示价值越大），血清 IgG4 水平正常也不能排除 IgG4-RD。
2015年IgG4相关性疾病管理和治疗的国际共识指南（这是迄今为止国际上关于IgG4-RD诊治和管理的首个指导性意见）[6]，强烈推荐进行组织活检以明确诊断，并排除恶性病变和其他IgG4-RD相似疾病。
还有种情况，血清IgG4值正常，组织IgG4染色也为阴性，但HE病理表现确有伴纤维性硬化、滤泡形成的淋巴细胞的慢性泪腺炎，有人将其悖论性地称为IgG4阴性的I gG4相关性疾病，正如血清阴性类风湿关节炎、血清阴性的抗磷脂抗体综合征。但个人认为对于IgG4阴性的I gG4相关性疾病，诊断仍需慎重，不可轻易下此诊断。
故此，针对IgG4-RD患者，需进行全面评估，不仅是诊断需要，必须除外受累脏器肿瘤，以及临床类似疾病等；而且也是病情评估的需要，因为该病属于多器官、多脏器受累的系统性疾病徐子菲 ，部分脏器受累可能不伴有临床症状惊慌失措造句，因此需要通过临床病史、体格检查、实验室检查、影像学检查和组织病理的综合评估[7-9]。同样，IgG4相关性眼病也不应仅仅局限于眼科的检查，所谓牵一发而动全身，系统的评估应作为首要的原则。诊疗全程还应注意与肿瘤并存的IgG4-RD，尤其是单侧眼球突出者。
治 疗
有症状、病情活动的IgG4-RD患者均需治疗，因为早期干预可防止病变进展为慢性和不可逆的纤维化阶段。
无症状的IgG4-RD患者，分为两种情况：
一类是无临床症状，但经辅助检查发现重要脏器受累明一居士，如胆道系统、肾脏、主动脉、纵隔、腹膜后腔、肠系膜和其他器官等。这类患者需要积极治疗，如不及时治疗，可能造成重度、不可逆后果。
另一类是无症状性淋巴结病或轻度颌下腺增大，这类患者可采取“观察等待”的策略，定期随访。
IgG4相关性眼病的治疗参照IgG4-RD管理和治疗的指南。
诱 导 缓 解 →维 持 治 疗
糖皮质激素是诱导缓解的一线药物。推荐糖皮质激素初始治疗量为泼尼松30~40mg/d或0 .67mg/( kg·d)，剂量可根据患者体重或受累脏器的严重程度进行调整。治疗有效率在80%以上。指南推荐初始糖皮质激素剂量应维持2~4周，以后逐渐减量至最小维持量或停药。但由于疾病复发风险较高，因此推荐使用低剂量糖皮质激素维持数年。
如果单药不能控制联林珍奇，建议联合使用免疫抑制药物。传统的免疫抑制剂包括硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、6-巯基嘌呤、氨甲蝶呤、他克莫司和环磷酰胺等，但均缺乏前瞻性临床试验进行评价。
另外有研究表明，抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗可以明显降低血清I g G4的水平内村光良，但是不降低其他IgG亚型水平，对于部分传统治疗失败的患者可以选择该药进行B细胞清除可有效治疗。
什么样才算达到临床改善？
至少需满足以下3个标准中的2个：
（1）总体临床状态改善；
（2）血清IgG4浓度显著降低；
（3）影像学异常好转。
临床改善后仍应维持治疗。国外研究显示，即使应用糖皮质激素维持，仍有近四分之一的患者出现疾病复发。累积复发率在1、2和3年时分别为56%、76%和95%。尤其是有多器官受累、血清IgG4水平显著升高、近端胆管受累，以及既往复发患者，这几类患者复发风险更高。目前推荐维持治疗药物包括小剂量糖皮质激素或免疫抑制剂，或两者联合应用。利妥昔单抗也可用于维持治疗，但该药使用频率和维持时间均尚未明确定义。停药复发者可再使用糖皮质激素进行治疗，维持缓解期也应使用免疫抑制剂。长期高度纤维化病灶如纤维化眶周炎性假瘤，对药物反应差，可选择手术切除。
总之，提高对该病的认识，早诊早治，有助于患者的临床转归。
参考文献
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