疫苗推动病原体进化-草长兀鹫飞
就像抗生素在细菌中产生抗药性一样，疫苗可能引发疾病逃脱控制的变化。研究人员正在努力阻止新威胁的演变。
马修J.琼斯，宾夕法尼亚州立大学的研究助理，需要从一个养鸡场收集的尘埃样本，以测试它导致马立克氏病，家禽中常见的感染病毒的迹象。一些证据表明，导致该病的病毒正在变得对另一种控制它的疫苗的免疫。
安德鲁瑞德成为一名科学家，所以他可以花更多时间在大自然中，但他从未想到这将意味着一个商业养鸡场。Read，宾夕法尼亚州立大学传染病动力学中心的一位疾病生态学家，他的研究助理克里斯凯恩斯在宾夕法尼亚州农村深处蜿蜒穿过一个炎热，潮湿，刺鼻气味的谷仓，里面饲养着3万只幼雏肉鸡。两名男子从头到脚穿着白色工作服梦见玉碎，定期停下来蹲伏，用手套从地面收集灰尘。鸟儿尖叫着跑开了。这些人将灰尘转移到小塑料管中，然后盖上塑料袋并将其放回塑料袋中，以便回到实验室。“科学引导你的地方很有趣，”Read说。
Read和他的同事们正在研究导致马立克氏病的疱疹病毒（一种高度传染性，瘫痪并且最终致命的疾病，鸡业为此每年花费超过20亿美元，可能会因应疫苗而不断发展。一个多世纪以来，马立克氏病一直让全球的鸡病恶化;鸟类通过吸入其他鸟类羽毛中的载有病毒粒子的灰尘而感染，发病时能杀死整个鸡群。第一个疫苗于1970年推出，它运作良好，但在十年内，疫苗神秘地开始失败;马立克氏病开始在接种的鸡群中爆发谢耳朵是谁。第二种疫苗于1983年获得许可，希望能够解决问题，但它也逐渐失去了效果。今天，家禽业正在接受第三种疫苗。它仍然有效，但Read和其他人担心它有可能会失败 - 并且没有第四种疫苗在等待。更糟糕的是，近几十年来，病毒变得更加致命。
如果你没有这些病原体对疫苗的反应，那么我们真的不了解自然选择。
美国农业部研究人员和其他人认为，导致马立克病毒的病毒正在随着时间的推移而发生进化，这有助于其对以前的疫苗免疫。最大的问题是疫苗是否直接激发这些变化或进化发生，巧合的是，由于其他原因，但Read很确定疫苗起了作用。在2015年的PLOS生物学上的论文苏苑实验小学，Read和他的同事为100只鸡接种疫苗，其余100人未接种疫苗。然后他们用马立克氏菌感染了所有的鸟类，它们的毒性如何变化 - 就像它们的危险性和传染性一样。研究小组发现，在他们的一生中，未接种疫苗的鸟类将更多的毒性毒株释放到环境中，而接种疫苗的鸟类则释放出更多的毒力最强的毒株。研究结果表明马立克疫苗可以促使更多危险的病毒扩散。这种增加的毒力可能会使病毒得以克服禽类疫苗引发的免疫反应和感染疫苗的鸡群。
大多数人都听说过抗生素耐药性。疫苗耐药性不是很大。这是因为耐药性是一个巨大的全球性问题，每年在美国和欧洲杀死近25,000人，是印度的两倍多。另一方面，抵抗疫苗的微生物不是主要威胁。也许他们永远不会：全球的疫苗计划一直在并且继续在预防感染和拯救生命方面取得巨大成功。
然而郝笛，最近的研究表明，一些病原体种群正在适应，以帮助他们在接种疫苗的世界中存活，并且这些变化以各种方式出现。正如恐龙灭绝后哺乳动物种群爆发，因为一个巨大的空白给了了它们爆发的机会，一些微生物已经席卷而来，取代了被疫苗淘汰的竞争者。
免疫也使得曾经罕见或不存在的病原体遗传变异体更为普遍，大概是因为疫苗引发的抗体不能轻易识别和攻击与疫苗株不同的形状移位物武当小师妹。针对世界上一些更为复杂的病原体（疟疾，艾滋病毒和炭疽病），正在开发的疫苗可能会鼓励病原体变得更加危险。
宾夕法尼亚州立大学传染病动力学中心的疾病生态学家Andrew Read（右）和他的研究助理Chris Cairns检查了鸡场，以追踪疫苗抗性形式的禽类疾病的出现。
进化生物学家对这种情况并不感到惊讶。疫苗对病原体是一种新的选择压力，如果疫苗不能完全根除目标，那么剩下的最适合的病原体 - 以某种方式能够在免疫世界中生存下来 - 将变得更加普遍。路易斯维尔大学的进化生物学家保罗埃瓦尔德说：“如果你没有这些病原体对疫苗的反应，那么我们真的不了解自然选择。”
然而，不要将这些发现误认为疫苗是危险的或者它们肯定会失败的证据 - 因为使用我们的自然选择知识也会阻止不良结果。进化可能是不可避免的，但它可以在正确的方向上被哄骗。
快速变化的艺术家
疫苗科学令人毛骨悚然，但其基本机制很简单。疫苗使你的身体暴露于活体病毒，但这种病毒是弱化的或已经死亡的病原体。这种暴露会诱发你的免疫系统产生免疫细胞的军队撒尿哥，其中一些分泌抗体蛋白质以识别并抵抗病原体，如果它们再次入侵的话王屾。
也就是说，许多疫苗由于各种原因不能提供终身免疫力。每年开发一种新型流感疫苗，因为流感病毒自然迅速发生突变。随着时间的推移，疫苗诱导的免疫力也可能减弱。例如，接种伤寒疫苗后，一个人的保护性抗体水平会在几年内下降民国小梦，这就是为什么公共卫生机构建议那些生活在或正在拜访伤寒地区的人定期打疫苗。研究表明，腮腺炎疫苗也会随着时间的推移而出现类似的保护能力下降。
由疫苗诱导的进化引起的疫苗失败是不同的。疫苗效力的下降是由疫苗本身直接导致的病原体群体的变化引起的。最近科学家开始研究这种现象的部分原因是他们终于可以：基因测序的进展使得观察微生物随时间变化的过程变得更加容易。许多这样的发现加强了病原体突变和发展以响应环境线索的速度。
病毒和细菌的变化很快，部分原因是它们像疯了一样复制。被一只携带西尼罗河病毒的蚊子咬了三天后，人体内一毫升血液含有1000亿个病毒颗粒，大概是银河系中的恒星数量。随着每一次复制都有基因改变的机会。当RNA病毒复制时，复制过程每10夺命海怪,000个核苷酸就会产生一个新的错误或突变，突变率比人类DNA中的高10万倍。病毒和细菌也会与相似的菌株重组或共享遗传物质，为他们提供另一种快速改变其基因组的途径。正如人们 - 除了同卵双胞胎 - 都具有独特的基因组，病原体群体倾向于由无数的遗传变体组成，其中一些在与疫苗训练的抗体的战斗中比其他人更好。
引起百日咳的细菌，更好地被称为百日咳，说明了这种情况的发生。1992年，美国疾病控制和预防中心（CDC）的建议开始推广一种新的疫苗来预防由百日咳博德特氏菌引起的感染。老疫苗是用完整的杀死的细菌制成的，这种细菌煽动了有效的免疫反应西南医院网上挂号，但也造成了罕见的副作用，如癫痫发作。被称为“无细胞”疫苗的新版本仅含有2至5种从病原体中分离出来的外膜蛋白。
不需要的副作用消失了，但被新的意想不到的问题所取代。首先，由于不清楚的原因，非细胞疫苗赋予的免疫保护能力随着时间的推移而减弱。世界各地的流行病开始爆发。2001年，荷兰的科学家提出了复苏的另一个原因：也许接种疫苗会煽动进化，导致缺乏靶向蛋白质或具有不同版本的细菌菌株优先生存。
有研究支持这个想法。澳大利亚的大学研究人员收集和测序百日咳杆菌样本320例2008年至2012年是没有细菌的百分比之间不表达疫苗，一种无细胞疫苗靶向的蛋白质，从2008年的5％跃升至2012年的78％，这表明疫苗的选择压力使不含pertactin的毒株变得更加普遍。根据2017年CDC论文，在美国，几乎所有的循环病毒都缺乏pertactin。“我认为几乎每个人都同意百日咳菌株变异是通过疫苗接种而形成的，”兰说。
乙型肝炎是一种导致肝脏损伤的病毒，它讲述了一个类似的故事。目前的疫苗主要针对的是乙型肝炎表面抗原的部分病毒，1989年在美国引进。一年后，在“柳叶刀”上发表的一篇论文中，研究人员描述了意大利疫苗试验的奇怪结果。他们已经在44个接种疫苗的受试者中检测到循环的乙型肝炎病毒，但是其中一些病毒缺少部分靶向抗原。然后，在台湾进行一系列的研究周亦舟，研究人员测试了感染乙型肝炎病毒阳性的儿童的病毒。他们报告说，这些病毒“逃逸突变体”的流行率，由于缺乏表面抗原，从1984年的7.8％上升到2003年的23.1％。
然而，一些研究表明，这些突变株不稳定，并且可能不会构成很大的风险。事实上，全世界每年都有越来越多的人感染乙型肝炎。正如纽约西奈山伊坎医学院的医生在2016年的一篇论文中总结的，“乙型肝炎表面抗原逃逸突变的临床意义仍然存在争议。”
空龛
科学家通常必须设计自己的实验倾楚天下。但在2000年左右，比尔哈纳奇认为社会正在为他设计一个。Hanage刚刚完成他的博士学位。在病理学中，一直被细菌和进化生物学着迷。美国的细菌正在发生深刻的变化。
不久将向所有美国儿童推荐一种名为Prevnar 7的新疫苗，以预防由肺炎链球菌造成的感染，这是造成老年人和幼儿中许多肺炎，耳部感染，脑膜炎和其他疾病病例的细菌。迄今为止，科学家已经发现了90多种不同的肺炎链球菌血清型- 细胞表面具有独特的免疫学特征的群体 - Prevnar 7针对导致严重感染的首要疾病的7种血清型。但Hanage和研究人员想知道80多人会发生什么事情。“这让我感到震惊，因为我几乎完全缺乏对进化生物学的正式培训，这是一个非同寻常的进化实验，”他说。
屏幕上会显示鸡场中灰尘样本中病毒数量的测量结果。样本通过称为实时定量聚合酶链式反应（Real-Time qPCR）的过程进行测试。每条曲线代表一个样本;在红色水平线上方的曲线越多，样本所含的病毒就越多。
Hanage与最近离开埃默里大学去哈佛的流行病学家和微生物学家Marc Lipsitch合作，现在两位哈佛大学的科学家一直在观察适应这种新选择压力的肺炎球菌种群。他们和其他人报告说，尽管Prevnar 7几乎完全消除了七种靶血清型的感染松原夏海，但另一种较罕见的血清型迅速席卷了他们的位置，包括19A型血清型，这种血清型开始导致严重的肺炎球菌感染的很大比例。作为回应，在2010年，美国引入了一种新的疫苗Prevnar 13，它针对19A和5种额外的血清型。以前看不见的血清型再次蓬勃发展。2017年儿科学论文将这种情况比作一场重磅炸弹游戏。实质上，疫苗接种已经完全重建了两次病原体群体。
总体而言，在Prevnar 13的疫苗注射下，美国侵入性肺炎球菌感染的发病率大幅下降，它拯救了许多美国人的生命，大概是因为它针对的是最有可能引起感染的血清型。但是英格兰和威尔士的数据并不乐观。虽然小孩的感染率已经下降，但老年人侵袭性肺炎球菌感染持续增加，现在比之前引入Prevnar 7的感染率要高得多。至于为什么发生这种情况，“我不认为我们知道，”Hanage说。“但我确实认为我们可能有点合理地表明，现在由儿童携带的血清型无意中更容易在成人中引起疾杨羽霓病，这是我们以前不知道的，因为它们相对较少。”
加拿大安大略省女王大学的数学进化生物学家Troy Day认为，人们可以将接种疫苗视为一种筛选方法。这个筛子可以防止许多病原体通过并存活，但如果少数病原体被挤压末世竞技场，那些非随机样品中的那些将优先存活，复制并最终改变病原体群体的组成。挤压的可能是具有遗传差异的逃逸突变体，这些突变体可以让他们摆脱或躲避疫苗引发的抗体，或者它们可能仅仅是血清型，而不是首先被疫苗靶向的血清型，如同幸运的罪犯窝点在全市范围警方袭击的夜晚被忽视浜尾京介。无论如何，疫苗悄然改变了病原体群体的遗传图谱。
倾斜的比例
正如病原体感染和影响我们的方式不同，科学家开发的疫苗采用不同的免疫策略。我们在儿时获得的大部分疫苗可以防止病原体在我们体内复制，从而也防止我们将感染传播给其他人。但是迄今为止，科学家们还无法为HIV，炭疽和疟疾等复杂病原体制造这种灭菌疫苗中美貘。为了克服这些疾病，一些研究人员一直在开发预防疾病而不实际预防感染的疫苗 - 所谓的“泄漏”疫苗。这些新疫苗可能会引发一种不同的，可能更可怕的微生物进化。
作为一个特征，毒力与复制直接相关：一个人身体所有的病原体越多，这个人通常会变得越病态。高复制率具有进化优势 - 身体内的微生物越多，鼻涕或血液或粪便中的微生物就越多，这给微生物更多感染他人的机会 - 但它也有成本，过多复制会导致直接杀死寄主导致没法传染。Read说，漏出疫苗的问题在于，它们可以使病原体不受限制地复制球场狂徒，同时还可以保护宿主免受疾病和死亡，从而消除与毒力增加相关的成本。那么随着时间的推移，在一个漏接种疫苗的世界里，病原体可能会演变成对未接种疫苗的宿主更加致命，因为它可以在没有成本的情况下从毒力中获益 - 就像马立克病对未接种疫苗的鸡慢慢变得更加致命一样。这种毒力还可能导致疫苗开始失败，导致疫苗接种的宿主生病。
除了马立克氏病之外，瑞德一直在研究疟疾，这是目前正在开发的几种泄漏疫苗的目标。在2012年论文发表在PLOS生物学，阅读和当时的博士后，Vicki Barclay，接种了几种目前正在临床试验中测试的疟疾流行性疟疾疫苗的成分。然后他们使用这些感染但未病的小鼠感染其他疫苗接种的小鼠。在寄生虫通过21轮接种疫苗的小鼠后，巴克莱和雷德研究了它们，并将它们与通过21轮未接种疫苗的小鼠循环的疟疾寄生虫进行了比较。他们发现，疫苗接种小鼠的毒株变得更加致命，因为它们更快地复制并杀死了更多的红细胞。在21轮感染结束时，这些更快速增长的致命寄生虫是唯一剩下的。
演化工程
如果这一切听起来非致命围困常可怕，请记住一些事情。包括麻疹在内的许多病原体似乎并不是作为疫苗的回应群体而演变的。其次，实验室的实验数据，如上述的疟疾研究，并不一定能预测真实世界更复杂的情况会发生什么。第三，关注疫苗驱动型进化的研究人员强调，这种现象绝不是针对疫苗接种或其价值的论点;这只是一个需要考虑的结果，而且可能会被避免。通过考虑病原体群体如何对疫苗做出反应，科学家可能会在发生疫苗之前做出调整。他们甚至可以设计疫苗，鼓励病原体随着时间的推移变得更加危险。
当RNA病毒复制时，复制过程每10,000个核苷酸就会产生一个新的错误或突变，突变率比人类DNA中的高10万倍。
2017年3月，Read和他的宾州州立大学同事David Kennedy在皇家学会会刊B上发表了一篇论文其中他们概述了疫苗开发人员可以使用的几种策略，以确保未来的疫苗不会被进化力量所打扰。一个首要的推荐是疫苗应该诱导针对多个靶标的免疫应答。许多成功的，似乎进化证明的疫苗已经以这种方式发挥作用：例如，在人们接种破伤风疫苗后磐安人才网，他们的血液含有100种独特的抗体，所有这些抗体都以不同的方式与细菌作用。在这种情况下，病原体难以积累生存所需的所有变化。如果疫苗针对特定病原体的所有已知亚群，而不仅仅是最常见或危险的亚群，这也有帮助。理查德马利和波士顿儿童医院的其他研究人员正在试图开发一种不是血清型特异性的通用肺炎球菌疫苗。
疫苗还应该禁止病原体在接种的宿主内复制和传播。Read和Kennedy认为，疫苗导致病原体的抗性不如抗生素抗性问题的原因之一是抗生素在感染已经持续之后倾向于给予 - 当宿主内的病原体群体已经很大且具有遗传多样性并且可能包括可以抵抗药物效应的突变体。另一方面，大多数疫苗在感染前施用并限制复制，这最小化了进化机会。
但目前最关键的需求是疫苗科学家认识到进化生物学与其领域的相关性。上个月，当时有超过1000名疫苗科学家在华盛顿召开世界疫苗大会，疫苗诱导进化的问题不是任何科学会议的重点。Read说，问题的一部分是研究人员害怕：他们很担心地谈论并提请注意潜在的进化影响，因为他们担心这样做可能会加剧公众对疫苗的恐惧和不信任 - 即使目标当然是确保疫苗的长期成功。尽管如此，他和肯尼迪仍然觉得研究人员开始意识到在谈话中包含进化的必要性。肯尼迪说：“我认为科学界越来越认识到疫苗抗性是一种真正的风险。
“我也这么认为，罗惠美还有很长的路要走。”